Institut für Pharmazeutische Chemie, Universität Wien

Übungen zur Arzneistoffsynthese

Vorproben


Destillation

Grundlagen

Die Destillation ist ein Verfahren, das verwendet wird, um zwei oder mehr flüssige Substanzen mit verschiedenen Siedepunkten zu trennen. Die Mischung wird dabei erhitzt, verdampft und dann kondensiert. Dabei reichert sich die flüchtigere Komponente (jene mit dem niedrigeren Siedepunkt) in der ersten Fraktion an, weil die Dampfphase immer mehr von der flüchtigeren Komponente enthält als die flüssige Mischung.

Der Dampfdruck einer Flüssigkeit nimmt beim Erhitzen zu. Wenn der Dampfdruck den örtlichen atmosphärischen Druck oder einen künstlichen Unterdruck (Vakuumdestillation) erreicht, siedet die Flüssigkeit, d.h. im Inneren der Flüssigkeit beginnen sich plötzlich große Dampfblasen zu bilden, die schnell zur Oberfläche aufsteigen. Wenn man mit dem Erhitzen weiter fortsetzt, bleiben sowohl der Dampfdruck als auch die Temperatur der Flüssigkeit gleich, bis die Substanz vollkommen verdampft ist.
Dabei ist es notwendig, Siedesteinchen oder einen Rührer (Magnetrührer) in die kalte Flüssigkeit im Destillationskolben zu geben, da es sonst zu einem Siedeverzug kommen könnte.

 Zubehör für die Destillation:

 

Destillationsapparatur

Wasserschläuche am Kühler montieren, dann den Kühler in der Kühlerklammer fixieren.

Kühler mit der Kühlerklammer am Stativ fixieren. Schliffe fetten, Kühler mit Destillationsaufsatz zusammenstecken 
und mit Schliffklammer fixieren.

Schliffe der Spinne fetten, Kolben mit Schliffklammer fixieren.

Kühler

Dest.-Aufsatz





Spinne




Spinne mit Schliffklammer am Kühler fixieren.

Kolben füllen, Magnetrührstäbchen oder Siedesteinchen hineingeben, mit Kolbenklemme am Stativ befestigen.

Destillationsapparatur

Destillationsapparatur

 

Das Wasser- oder Ölbad wird untergestellt, die Apparatur hineingesenkt oder der Magnetrührer samt Heizbad wird mittels Laborboy hinaufbewegt.. Zum Schluss wird das Thermometer aufgesteckt.

Destillationsapparatur

Den Wasserschlauch an den Wasserhahn anstecken, Magnetrührer und Heizung aufdrehen. Heizbad langsam aufheizen. Die erste Fraktion kommt in Kolben 1, steigt die Temperatur um mehr als 5°C, dreht man die Spinne zu Kolben 2 usw.
ACHTUNG: Bevor man die Flüssigkeit aus den Kolben leert, Schlifffett abwischen !!!!!

Vakuumdestillation - Destillation bei vermindertem Druck 

Der Siedepunkt (Kochpunkt Kp) einer Flüssigkeit hängt vom Druck ab (normaler Luftdruck entspricht ~100 kPa = 1013mbar = 760 torr = 760 mm Hg). Wenn der Druck um die Hälfte verringert wird, fällt der Kp um 15°C. Findet man im Organikum die Angabe: Kp1,6 (12)  = 90°C, so bedeutet das, bei 1,6kPa bzw.12 torr ist der Siedepunkt 90°C.

 Kochpunkt/Druck





Abbildung: Abhängigkeit der Siedetemperatur vom Druck.



1. Diethylether
2. Aceton
3. Benzol
4. Wasser
5. Chlorbenzol
6. Brombenzol
7. Anilin
8. Nitrobenzol
9. Chinolin
10. Dodecylalkohol
11. Triethylenglykol
12. Phthalsäuredibutylester
13. Tetracosan
14. Octacosan

 

 
Da sich manche organische Verbindungen bei höheren Temperaturen zersetzen, ist die Destillation unter reduziertem Druck eine sichere Methode, organische Verbindungen mit hohem Siedepunkt zu reinigen.

Durchführung einer Vakuumdestillation:

  1. Apparatur laut obiger Beschreibung zusammenbauen:
  2. Mit Vakuumschläuchen Spinne und Woulff'sche Flasche und Vakuumpumpe verbinden. Achtung: die Woulff'sche Flasche ist unbedingt an einem Stativ zu befestigen!
  3. Den Hahn der Vakuumpumpe aufdrehen.
  4. Erst wenn die Apparatur evakuiert ist
  5. darf man beginnen das Ölbad aufzuheizen.
    Die Ölbadtemperatur muss 20 - 30° C über dem Siedepunkt liegen, damit die Flüssigkeit überdestilliert!
  6. Die erste Fraktion kommt in Kolben 1, steigt die Temperatur um mehr als 50° C, dreht man die Spinne zu Kolben 2 usw.

Destillationsapparatur

 
Beenden der Vakuumdestillation

Den Hahn zur Vakuumpumpe schließen, Vakuumschlauch beim Auslaßhahn abziehen. Apparatur auskühlen lassen, dann belüften.
ACHTUNG: Bevor man die Flüssigkeit aus den Kolben leert, Schlifffett abwischen!


Extraktion

Die Extraktion dient der Aufarbeitung eines Reaktionsansatzes. Dabei verteilen sich eine oder mehrere Substanzen zwischen zwei nicht miteinander mischbaren LM-Phasen. Durchgeführt wird die Extraktion durch Ausschütteln in einem Scheidetrichter. Als Lösungsmittel dienen Wasser (hydrophil) und ein org. Lösungsmittel (lipophil).

Hydrophile Substanzen, wie anorgan. und org. Salze, starke Säuren oder Basen, Verbindungen mit vielen Hydroxyl- oder Aminogruppen, werden sich eher in der wässrigen Phase anreichern. Lipophile Substanzen, wie aliphatische und aromatische KW oder Verbindungen mit hohem Kohlenstoff- Anteil gehen in die org. Phase.

Die Probe im Praktikum wird als wässrige Lösung eines Na-Salzes einer organischen Säure ausgegeben. Bevor mit der Extraktion begonnen werden kann, muß die org. Säure durch Ansäuern aus dem Salz freigesetzt werden.

Gebräuchliche Lösungsmittel zum Extrahieren

Spezifisch leichter als Wasser (obere Phase im Scheidetrichter)

Spezifisch schwerer als Wasser (untere Phase im Scheidetrichter)

Durchführung der Extraktion

  1. Scheidetrichter max. 1/2 bis 2/3 befüllen
  2. Mengenverhältnis org. LM zu Wasser sollte ca. 1:5 betragen (besser mehrmals mit wenig org. LM ausschütteln)
  3. Scheidetrichter mit einem Stopfen verschließen, umschwenken und über den Ablasshahn belüften; dabei das Auslaufrohr vom Körper wegrichten; dann erst kräftig schütteln
  4. Entmischung abwarten; untere Phase durch das Auslaufrohr ablassen, obere Phase ausleeren
  5. die vereinigten Phasen, welche die gesuchte Verbindung enthalten, waschen (wässrige Phase mit org. LM; org. Phase mit Wasser)
  6. Trocknen der org. Phase (Entfernung von Wasser-Resten), z.B. mit Natriumsulfat (s.u.)
  7. nach ca. 30 Minuten wird das Trocknungsmittel abfiltrieren, dabei mit LM nachwaschen
  8. am Rotavapor eindampfen

Zum Trocknen werden Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat bzw. ein in der Vorschrift angegebenes Trockenmittel verwendet. Sie reagieren völlig neutral und eignen sich für säure- und alkaliempfindliche Substanzen. Man setzt solange Trocknungsmittel zu bis "Schneien" eintritt: beim Umschwenken des Kolbeninhaltes wirbeln die Körner bzw. Flocken des Trocknungsmittels locker in der Flüssigkeit (frisch zugesetztes Trocknungsmittel sollte nicht verklumpen, andernfalls muß noch mehr Trocknungsmittel zugesetzt werden).
Gelegentliches Umschwenken des Kolbens beschleunigt den Trocknungsvorgang.

Mögliche Schwierigkeiten:

  1. Hahn am Scheidetrichter ist nicht dicht → leicht fetten damit er besser passt & drehbar ist
  2. schlechte Phasentrennung und Emulsionsbildung → zu geringer Dichteunterschied (kann beim Lösen einer größeren Menge org. Substanz in einem spez. leichteren LM eintreten)
    Abhilfe: - mit org. LM verdünnen
      - wässrige Phase mit NaCl sättigen ("Aussalzen", dadurch wird die wässrige Phase schwerer)
  3. Phasenumkehr: wenn eine größere Menge einer "schweren" org. Substanz in einem spez. leichteren LM gelöst ist, kann das zur Folge haben, daß die Dichte des org. LM die des Wassers übersteigt
  4. keine Phasentrennung bei stark sauren Lösungen (bilden mit Ether wasserlösliche Oxoniumsalze) → wässrige Phase verdünnen

Beim Ausschütteln mit leicht brennbaren Lösungsmitteln darf keine Zündquelle in der Nähe sein!

Grundlage der Extraktion: NERNST'sches Verteilungsgesetz

K = Co: Cw

K = Verteilungskoeffizient, gibt die Verteilung einer Substanz zwischen org. Phase und wässriger Phase an
Co = Konzentration in der org. Phase
Cw = Konzentration in der wässrigen Phase

Nur wenn K > 100 oder < 1/100 ist, genügt eine einfache Extraktion; sonst ist kontiunierliche Extraktion notwendig.

Mges. = Mo + Mw

Mo = Co x Vo : 1000

Mw = Cw x Vw : 1000

M = Masse (Mol)
C = Konzentration (Mol/l)
V = Volumen (ml)


Umkristallisation

Die Kristallisation ist eine Reinigungsmethode für kristalline Festsubstanzen. Kristalle haben den Vorteile der guten Charakterisierbarkeit (Schmelzpunkt) sowie der besseren Handhabung.
Durch Umkristallisieren kann ein hoher Reinheitsgrad erzielt werden, Arbeits- und Apparaturaufwand sind meist geringer.
Prinzip: Die Reinigung erfolgt auf Grund der Löslichkeitsunterschiede von Substanz und Verunreinigung. Die Substanz soll beim Erkalten auskristallisieren, während Verunreinigungen gelöst bleiben (bzw. überhaupt nicht gelöst werden und durch Filtration der heißen Lösung entfernt werden können).

Eigenschaften eines guten Lösungsmittels

Folgende LM sind für die Umkristallisation geeignet (nach fallender Polarität gereiht)

Prinzip: polare Substanzen lösen sich besser in polaren (=hydrophilen) LM, unpolare in unpolaren (= lipophilen) LM.
Wenn kein geeignetes LM zu finden ist, arbeitet man mit LM-Gemischen. Die üblichsten sind:
Wasser / Methanol, Wasser / Ethanol, ROH / Ether, Aceton / Ether, Ether / n-Hexan.
LM müssen sich miteinander mischen (Ether / Wasser ungeeignet)..

Vorgehen beim Umkristallisieren

 
Für das Umkristallisieren mit LM–Gemischen gibt es 2 Möglichkeiten

  1. Substanz im guten LM erhitzen und lösen; dann solange schlechtes LM zur heißen Lösung geben bis eine Trübung sichtbar wird. Diese kann durch Zugabe von wenig gutem LM wieder entfernt werden kann. Dann lässt man abkühlen.

  2. Substanz im schlechten LM suspendieren und erhitzen, dann solange gutes LM zusetzen bis alles gelöst ist.

Wenn Kristalle erhalten werden, so sollte von diesen immer kleine Mengen aufbewahrt werden. Sie können später ev. als Impfkristalle dienen (= Kristallkeime, die das Kristallwachstum auslösen).

Zur Verbesserung der Ausbeute kann man die Restlösung (Mutterlauge) einengen und die Umkristallisation wiederholen.

Kristallisierschalen sind zum Umkristallisieren völlig ungeeignet, der Name ist historisch bedingt. Durch die große Oberfläche würde sehr viel LM verdampft, die Verunreinigung würde mit ausfallen. Kristallisierschalen dienen zum Aufbewahren von Kristallen.

 

Entfärben und Klären

Durch Verunreinigungen stark gefärbte Lösungen müssen entfärbt werden. Verunreinigungen sind meist Polymere, die sich während der Synthese bilden und sich dann an die gebildeten Kristalle anlagern.

Zum Entfärben werden verwendet:

Zum Klären bei leichten Trübungen:

Vorgehen beim Entfärben

1-2% bezogen auf die Substanzmenge werden zur heißen Lösung gegeben (nicht in siedende oder überhitzte Lösungen, da sonst ein explosionsartiger Siedeverzug möglich ist). Nicht zuviel zugeben, da sonst beträchtliche Teile der Substanz adsorbiert werden. 10-15 Min. kochen und heiß abfiltrieren (bei Aktivkohle: doppeltes Faltenfilter verwenden).

Kristallisationsprobleme

Manchmal kristallisiert eine Substanz nicht aus ("Öl").

Abhilfe:

Schlifffett ist kristallisationshemmend!

Trocknen von Kristallen

Im Vakuumexsiccator über einem Trockenmittel, das regelmäßig regeneriert werden muß: Blaugel (für Wasser, Methanol & Ethanol), Phosphorpentoxid (hohe Trocknungsaktivität, mit Indikator).