Prof. Dr. Christian R. Noe

Als eine der ersten Gruppen weltweit hat sich unsere Gruppe mit der Synthese von RNA-Antisense-Oligonukleotiden befasst (Zusammenarbeit mit Prof. M. Birnstiel anlässlich der Neugründung des IMP 1987/1988). Die als Ergebnis resultierenden 2´O-alkylierten Oligoribonukleotide haben sich (zeitnahe unabhängig auch von anderen Gruppen entwickelt) als eine der wichtigsten Strukturmodifikation von Antisense-Wirkstoffen etabliert. In den ersten Projektjahren stand die Entwicklung (Synthese, biophysikalische Untersuchungen und biologische Tests) neuer Strukturvarianten im Vordergrund (Zwitterionische Oligonukleotide und "artifizielle" Nukleinsäuren). Nach der Berufung an die Universität Frankfurt wurde die Bioverfügbarkeit von Antisense-Wirkstoffen vorrangig thematisiert. Auf meine Initiative wurde im dortigen Biozentrum ein Arbeitskreis aufgebaut (Dr. Zimmer bei Prof. Kreuter - Institut für Pharmazeutische Technologie), welcher sich mit dem Einsatz von Liposomen und Nanopartikel als Träger für Oligonukleotid-Wirkstoffe befasst und weiterhin erfolgreich auf diesem Gebiet tätig ist. Nach der Rückkehr nach Wien steht auf synthetischen Gebiet die Entwicklung von Nukleotid-Peptid-Chimären im Vordergrund. Als thematischer Schwerpunkt für die laufenden Arbeiten wurde die Suche nach einem optimalen Angriffspunkt an der "target"-Nukleinsäure verbunden mit einer Strukturoptimierung, sowie die Entwicklung von Methoden zur Herausarbeitung und sicheren Definition einer spezifischen Antisense-Inhibition gegenüber anderen Wirkungen von Oligonukeotiden definiert. Als "spin-off" der Antisense-Arbeiten befaßt sich der Arbeitskreis mit der Entwicklung von Methoden zur kapillarelektrophoretischen DNA- und RNA-Analytik.
 

1. M. Cotten, B. Oberhauser, H. Brunar, A. Holzner, G. Issakides, C. R. Noe, G. Schaffner, E. Wagner and M. L. Birnstiel, 2'-O-Methyl, 2'-O-Ethyl oligoribonucleotides and phosphothioate oligo-deoxyribonucleotides as inhibitors of the in vitro U7 snRNP-dependent mRNA processing event, Nucl. Acid Res. 1991, 19(10), 2629-2635.
2. E..Wagner, B. Oberhauser, A. Holzner, H. Brunar, G. Issakides, G. Schaffner, M. Cotten, M. Knollmüller and C. R. Noe, A simple procedure for the preparation of protected 2´-O-methyl or 2´-O-ethyl ribonucleoside-3´-O-phosphoramidites, Nucl. Acid Res. 1991, 19(21), 5965-5971.
3. M. Birnstiel, H. Brunar, M. Cotten, A. Holzner, G. Issakides, M. Knollmüller, C. Noe, B. Oberhauser, G. Schaffner und E. Wagner, 2'-O-Alkyl-oligoribonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Antisense-Oligonukleotide, Dtsch Pat. Anm. P 41 10 085.9 vom 27.3.1991 [Chem. Abstr. 1992, 118, 53549].
4. C. R. Noe, N. Windhab and G. Haberhauer, Novel Three-Atom 2Æ-5Æ Linkages in Antisense Nucleotides: Synthesis and Pairing Properties of Dinucleotides with a Carboxylic Ester Linkage, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1995, 328, 743-745.
5. C. R. Noe, G. Haberhauer und L. Kaufhold, Nukleinsäure-Polyester-Polyamide, Österr. Pat. Anm. 538/95 vom 24.3.1995, PCT Anm. WO 9630383 A1 vom 3.10.1996 [Chem. Abstr. 1996, 125, 329291].
6. C. Noe und H. Brunar, Modifizierte Oligonukleotide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Wirkstoffe, Österr. Pat. Nr. 407639 vom 25.5.2001, PCT Anm. WO 95/16696 vom 22.6.1995 [Chem. Abstr. 1996, 124, 30273].
7. C. R. Noe, Antisense Oligonucleotide als potentielle Wirkstoffe, Med. Forsch. 1996, Volume Date 1994, 9 (Strategien der Arzneimittelforschung), 139-147 (Buchartikel).
8. S. Pirker, J. Kruse, C.R. Noe, K. Langer, A. Zimmer und J. Kreuter, Characterization of polybutylcyanoacrylate nanoparticles. Part II: determination of polymer content by NMR-analysis, Int. J. Pharm. 1996, 128, 189-195.
9. Zimmer, H.-P. Zobel, D. Werner, C. R. Noe and J. Kreuter, Cationic Nanoparticles as enhancers for cellular uptake of antisense nanoparticles, Proc. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater. 1997, 24th, 679-680.
10. R. Noe, H.-P. Buchstaller, G. Haberhauer und A. Holzner, Darstellung von 2´,3´-Dideoxy-hydroxymethyl-nucleosiden, Monatsh. Chem. 1997, 128, 509-527.
11. H.-P. Zobel, J. Kreuter, D. Werner, C. R. Noe, G. Kümel and A. Zimmer, Cationic Polyhexyl-cyanoacrylate Nanoparticles as Carriers for Antisense Oligonucleotides, Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 1997, 7, 483-493.
12. Werner, H. Brunar, C.R. Noe, Investigations on the influence of 2`-0-alkyl modifications on the base pairing properties of oligonucleotides, Pharmaceutica Acta Helvetiae 73 1998, 3-10.
13. Zimmer, S. Atmaca-Abdel Aziz, M. Gilbert, D. Werner, C.R. Noe, Synthesis of cholesterol modified cationic lipids for liposomal drug delivery of antisense oligo-nucleotides, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 1999, 47, 175-178.
14. H.-P. Zobel, A. Zimmer, S. Atmaca-Abdel Aziz, M. Gilbert, D. Werner, C.R. Noe, J. Kreuter, F. Stieneker, Evaluation of aminoalkylmethacrylate nanoparticles as colloidal drug carrier systems. Part I: synthesis of monomers, dependence of the physical properties on the polymerization methods, European Journal of Pharmaceutics and Biopharamceutics 1999, 47, 203-213.
15. H.-P. Zobel, F. Stieneker, S. Atmaca-Abdel Aziz, M. Gilbert, D. Werner, C.R. Noe, J.Kreuter, Zimmer, Evaluation of aminoalkylmethacrylate nanoparticles as colloidal drug carrier systems. Part II: characterization of antisense oligonucleotides loaded copolymer nano-particles, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 1999, 48, 1-12.
16. H.-P. Zobel, D. Werner, M. Gilbert, C.R. Noe, F. Stieneker, J. Kreuter and A. Zimmer, Effect of ultrasonication on the stability of oligonucleotides absorbed on nanoparticles and liposomes, J. Microencapsulation 1999, Vol. 16, No. 4, 501-509.
17. Noe and L. Kaufhold, Chemistry of Antisense Oligonucleotides, New Trends in Synthetic Medicinal Chemistry, (F. Gualtieri Ed. ), Vol. 7 of Methods and Principles in Medicinal Chemistry, p 261-347. Wiley-VCH, Weinheim, 2000.

Seit seiner Klonierung Ende 1991 ist der NMDA-Rezeptor (Familie der Glutamatrezeptoren) ein besonders attraktives Ziel der Rezeptorforschung. Mit der Berufung nach Frankfurt wurde deshalb ein transdisziplinäres Projekt im Arbeitskreis etabliert, welches sich ausgehend vom Liganden-Design (einschließlich kombinatorischer Synthese) mit molekularer Pharmakologie, mit der Entwicklung von Testsystemen auf Zellkulturbasis (unter anderem Etablierung eines "in-vitro-Modells einer Blut-Hirn-Schranke), mit Rezeptorklonierung (Erstklonierung von NMDA-Rezeptorgenen in Hefe), mit dem Studium von Struktur-Wirkungsbeziehungen, und schließlich auch mit der Frage nach der NMDA-Rezeptorexpression während der Embryonalentwickung des Huhnes befaßt. Die Projektkonzeption wurde mehrmals in der deutschen wissenschaftlichen (und auch nicht wissenschaftlichen) Presse freundlich kommentiert.

Auf meine Initiative hin wurde 1995 basierend auf den Arbeiten zum NMDA-Rezeptor das DFG-Graduiertenkollegs "Arzneimittel: Entwicklung und Analytik" als erstes pharmazeutisches Kolleg in Deutschland eingerichtet, dessen Sprecher ich bis zu meiner Wegberufung nach Wien war. Das Kolleg arbeitet erfolgreich und befindet sich in der zweiten Verlängerungsperiode. Bisher wurden dabei ca. 100 Forschermannjahre für die Universität Frankfurt eingeworben. Die Schwerpunkte im Kolleg neben dem NMDA-Rezeptor sind P₂X-Rezeptoren und Muskarinrezeptoren. Auf letzterem Gebiet konnte in einem stereochemisch motivierten Projekt ein Wirkstoff gefunden werden, welcher ein sehr viel versprechender Kandidat zur Entwicklung als Antiasthmatikum zur inhalativen Therapie geworden ist.

1. M. L. Berger, I. Seifritz, M. Letschnig, C. Schödl and C. R. Noe, Interaction of long chain n-alkyl diamines with the NMDA receptor complex, Neurosci. Lett. 1992, 142, 85-88.
2. M. L.Berger, C. Schödl and C. R. Noe, Benzimidazole-type Glycine Antagonist: The Role of the Ring Nitrogen Atoms, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1996, 329, 121-124.
3. C. R. Noe, M. Knollmüller, C. Schödl und M. L. Berger, 2,3-Dihydro-2-carboxy-1H-indol-3- essigsäuren als Sonden zur Untersuchung exzitatorischer Aminosäurenrezeptoren,
4. Sci. Pharm. 1996, 64, 577-590.
5. C. R. Noe, H.-P. Buchstaller und C. Siebert, Synthese von 4-n-Alkyl-2-amino-3- thiophen- carbonsäureestern, Pharmazie 1996, 51, 833-836.
6. M. L. Berger, C. Schödl and C. R. Noe, Inverse agonists at the polyamine-sensitive modulatory site of the NMDA receptor: 50 fold increase in potency by insertion of an aromatic ring into an alkanediamine chain, Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 3-14.
7. Z. Li, J. Becker and C.R. Noe, Functional expression of recombinant N-methyl- D-aspartate receptors in the yeast Saccharomyces cerevisiae, Localization and pharmacological characterization, Eur. J. Biochem. 1998, 252, 391 - 399.
8. J. Becker, Z. Li and C.R. Noe, Molecular and pharmacological characterization of recombiant rat/mice N-methyl-D-aspartate recptor subtypes in the yeast Saccharomyces cerevisiae, Eur. J. Biochem. 1998. 256, 427-435.
9. H.-P. Buchstaller, C.D. Siebert, R.H. Lyssy, G. Ecker, M. Krug, M.L. Berger, R. Gottschlich, C.R. Noe, Thieno (2,3-b) pyridinones as Antagonists on the Glycine Site of the N-methyl-D-asparatate Receptor û Binding Studies, Molecular Modeling and Structure-Activity-Relationships, Sci. Pharm. 2000, 68, 3-14.
10. H.-P. Buchstaller, C.D. Siebert, R.H. Lyssy, I. Frank, A. Duran, R. Gottschilch, C.R. Noe, Synthesis of Novel 2-Aminothiophene-3- carboxylates by Variations of the Gewald Reaction, Monatsh. Chem. 2001, 132, 279-293.

Die ihm Rahmen der Habilitation (Titel "Chirale Lactole") durchgeführten Arbeiten (s.a. diverse Lehrbücher und Referenzwerke zur Stereochemie) über stereoelektronische Effekte, Mechanismen der chiralen Erkennung und molekulare Selbstkonstitution führten in direkter Linie zur Zuerkennung des "Christian Doppler Laboratoriums für Chemie chiraler Verbindungen: Chemische Synthese" (ab 1989 am Institut für Organische Chemie der TU Wien, ab 1993-1995 am Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Frankfurt.) und zur Verleihung des Ernst-Späth-Preis der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (1991). Mit der Berufung von Wien nach Frankfurt erfolgte zugleich der Wechsel von einem organisch-chemischen in ein pharmazeutisch-chemisches Institut. Wenn es auch damit geboten war, den Umfang der auf grundlegende Fragen der Struktur und Funktion organischer Moleküle bzw. der präbiotischen Entstehung von Zuckern ausgerichteten Arbeiten zurückzunehmen, so wird û abgesehen von der pharmazeutischen Thematik "Chiral Drugs" - die Thematik der molekularen Selbstkonstitution von Zuckern auf Basis der Glykolaldehyd-Aldolisierung nach wie vor im Arbeitskreis bearbeitet. Es hat sich zudem ein sehr signifikantes "spin-off" mit der kapillar- und 2D-gelelektrophoretischen Kohlenhydratanalytik herausgebildet (derzeitige Themen "Zuckeranalytik in biologischen Systemen", "Proteinglykosylierung").

1. C. R. Noe, Chirale Lactole, I Die 2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-7,8,8-rimethyl-4,7- methanobenzofuran-2-yl Schutzgruppe, Chem. Ber. 1982, 115, 1576-1590.
2. C. R. Noe, Chirale Lactole, II Racematspaltung und enantioselektive Acetalisierung mit der 2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7- ethanobenzofuran-2-yl Schutzgruppe, Chem. Ber. 1982, 115, 1591-1606.
3. C. R. Noe, Chirale Lactole, III Eine enantioslektive Alkylierung der Mercaptoessigsäure, Chem. Ber. 1982, 115, 1607-1616.
4. C. R. Noe, M. Knollmüller, E. Wagner und H. Völlenkle, Chirale Lactole, IV Selektivitäten bei Acetalisierungsreaktionen enantiomerenreiner Lactole am Beispiel von Octahydro-7,8,8-trimethyl-5,8-methano-2H-1-benzopyran-2-ol, Chem. Ber. 1985, 118, 1733-1745.
5. C. R. Noe, M. Knollmüller, E. Wagner und H. Völlenkle, Kohlenhydrat-Modelle, I. Kinetische und thermodynamische Effekte bei Acetalisierungsreaktionen enantiomerenreiner Thiolactole, Chem.Ber. 1985, 118, 3299-3310.
6. C. R. Noe, M. Knollmüller, G. Steinbauer und H. Völlenkle, Chirale Lactole, V Synthese von Benzoin aus meso-Hydrobenzoin, Chem. Ber. 1985, 118, 4453-4458.
7. C. R. Noe, M. Knollmüller, B. Oberhauser, G. Steinbauer und E. Wagner, Chirale Lactole, VI Eine Methode zur Bestimmung der Absolutkonfiguration chiraler a-hydroxysubstitierter Nitrile, Alkine und Aldehyde, Chem. Ber. 1986, 119, 729-743.
8. C. R. Noe, M. Knollmüller, G. Göstl, B. Oberhauser und H. Völlenkle, Stereoelektronische Effekte und chirale Erkennung: ein natürliches Verwandtschaftssystem chiraler Verbindungen basierend auf Selektivitäten bei Acetalbildungsreaktionen, Angew. Chem. 1987, 99, 467-470; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1987, 26, 442-444.
9. C. R. Noe, M. Knollmüller, G. Steinbauer, E. Jangg und H.Völlenkle, Chirale Lactole, VII und O,N-Acetalbildungsreaktionen der enantiomerenreinen exo-anellierten Octahydro- 7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl Schutzgruppe, Chem.Ber. 1988, 121, 1231-1239.
10. C. R. Noe, M. Knollmüller und P. Ettmayer, Paraformaldehyd als möglicher Chiralitätsamplifikator, Angew. Chem. 1988, 100, 1431-1433; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1988, 27, 1379-1380.
11. C. R. Noe, M. Knollmüller und P. Ettmayer, Chirale Lactole, VIII Ein Weg zur asymmetrischen Induktion bei der Bildung von Zuckern, Liebigs Ann. Chem. 1989, 637-643.
12. C. R. Noe, M. Knollmüller, E. Jangg und G. Steinbauer,Chirale Lactole, IX,Vergleichende Untersuchungen zur Reaktivität von Lactolen und a-Hydroxylactolen,
13. Liebigs Ann. Chem. 1989, 645-650.
14. C. R. Noe, M. Knollmüller, P. Ettmayer, P. Gärtner und M. Letschnig, Das asymmetrische Potential der glykosidischen Bindung Teil 1: Lactole in der stereoselektiven Synthese Österr. Chem. Z. 1990, 91, 36-41 (Review).
15. C. R. Noe, M. Knollmüller und P. Ettmayer, Chirale Lactole, X Allose als Hauptprodukt der Glykolaldehyd-Trimerisierung, Liebigs Ann. Chem. 1991, 417-424.
16. C. R. Noe, M. Knollmüller, K. Dungler und C. Miculka, Stereoelektronische Effekte und chirale Erkennung, I Diastereoselektive Etherbildungen aus Arylcarbinolen, Chem. Ber. 1994, 127, 359-365.
17. C. R. Noe, M. Knollmüller, C. Miculka, K. Dungler, E. Wagner und P. Ettmayer, Chirale Lactole, XI Eine Methode zur Bestimmung der Absolutkonfiguration chiraler Alkanole, Chem. Ber. 1994, 127, 887-892.
18. C. R. Noe, M. Knollmüller, P. Ettmayer und J. Freissmuth, Chirale Lactole, XII Untersuchungen zur basenkatalysierten Glykolaldehydaldolisierung, Liebigs Ann. Chem. 1994, 611-613.
19. C. R. Noe, C. Miculka und J. W. Bats, Zur Helicität von oligomerem Formaldehyd, Angew. Chem. 1994, 106, 1559-1561; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1476-1478.
20. C. R. Noe, M. Knollmüller, P. Gärtner, E. Katikarides, L. Gaischin and H. Völlenkle, Chiral Lactols, XIII On the Determination of the Absolute Configuration of Aromatic Cyanohydrins and Structurally Related Compounds, Liebigs Ann. 1995, 1353-1360.
21. C. R. Noe and J. Freissmuth, Capillary zone electrophoresis of aldose enantiomers: separation after derivatization with S-(-)-1-phenylethylamine, J. Chromat. A, 1995, 704, 503-512.
22. C. R. Noe, D. Rothley, J. Freissmuth und B. Lachmann, Qualitative und quantitative Bestimmung der Aldoseenantiomeren pharmazeutischer Schleimdrogen des DAB 10 mittels Kapillarelektrophorese, Sci. Pharm. 1996, 64, 185-195.
23. C. R. Noe, M. Knollmüller, P. Gärtner, K. Mereiter and G. Steinbauer, Chiral Lactols, XIV Stereoselective Fusion of Five-Membered Ring Lactols to the Bornane Ring System, Liebigs Ann. 1996, 1015-1021.
24. C. R. Noe, Max Knollmüller, Irene Ziebarth-Schroth and Marion Letschnig, Stereoelectronic ffects and Chiral Recognition, II Kinetic und Thermodynamic Control in the Formation of Chiral Thioacetals and Chiral Thioethers, Liebigs Ann. 1996, 1009-1013.
25. C. R. Noe, J. Freissmuth, D. Rothley, B. Lachmann und P. Richter, Kapillarelektrophoretische Analytik komplexer Kohlenhydratgemische, Pharmazie 1996, 51, 868-873.
26. C.R. Noe, B.Lachmann, S. Möllenbeck, P. Richter, Determination of reducing sugars in selected beverages by capillary electophoresis. Z Lebensm. Unters Forsch A 1999, 208: 148-152.